بهترین کلینیک گفتاردرمانی کرج - گوهردشت

متوترکسات |فرهنگ دارویی موثر در مداخلات گفتاردرمانی-کاردرمانی-نوروفیدبک گفتار توان گسترمهرشهر 09121623463

متوترکسات آنتی متابولیتی است که در درمان انواع خاصی از بیماری های نئوپلاستیک، پسوریازیس شدید، و آرتریت روماتوئید بزرگسالان استفاده می شود. متوتروکسات سبب تداخل در رشد سلول های خاصی از بدن خصوصا انواع با رشد سریع ازجمله سلول های سرطانی، سلول های مغز استخوان و سلول های پوستی می شود.

گروه دارو: داروهای آنتی نئوپلاستیک ( ضد سرطان )

مکانیسم اثر متوترکسات

متوتروکسات مانع عملکرد دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز می شود. دی هیدروفولات قبل ازاینکه به عنوان حامل گروه های تک کربنه در سنتز نوکلئوتیدهای پورین و تیمیدیلات استفاده شود باید با این آنزیم به دی هیدروفولات احیا شود.

در نتیجه متوترکسات با ساخت، تعمیر و تکثیر سلولی DNA تداخل دارد. بافت هایی با تکثیر بالا از جمله سلول های بدخیم، مغز استخوان، سلول های جنینی، مخاط دهان و روده، و سلول های مثانه به این اثرات متوترکسات بیشتر حساس هستند.

فارماکودینامیک

جذب : در بزرگسالان جذب خوراکی وابسته به دوز است. طی یک یا دو ساعت به حداکثر غلظت یا پیک سرمی می رسد. در دوزهای 30mg/m2 یا کمتر، متوترکسات با فراهمی زیستی 60% به خوبی جذب می شود. جذب دوزهای بیشتر از 80mg/m2 احتمالا به دلیل اثرات اشباعی به طور قابل ملاحظه ای کمتر است .

توزیع : بعد از تجویز وریدی، حجم توزیع ابتدایی حدودا ( 0.18 L/kg (18% وزن بدن بوده و حجم ثابت توزیع تقریبا (0.4 تا 0.8 L/Kg (40 تا 80% وزن بدن خواهد بود. متوترکسات با فولات احیا شده برای انتقال فعال از غشای سلولی از طریق پروسه های انتقال تک حامل رقابت می کند. در غلظت های سرمی بزرگ تر از 10 میکرومولار، انتشار غیرفعال عمده ترین روش برای بدست آوردن غلظت موثر درون سلولی است.

متوترکسات اتصال پروتئینی 50% دارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ترکیبات مختلفی از جمله سولفونامیدها، سالیسیلات ها، تتراسایکلین ها و کلرامفنیکل میتوانند جایگزین متوترکسات شود. متوترکسات هنگامی که به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می شود در غلظت های درمانی از سد خونی مغزی عبور نمی کند. تزریق رحمی می تواند سبب ایجاد غلظت های بالای دارو در مایع مغزی نخاعی شود.

متابولیسم : بعد از جذب، تحت اثر متابولیسم های کبدی و سلولی، متوترکسات تبدیل به فرمهای پلی گلوتامات می شود که میتواند با آنزیم هیدرالاز مجدد به متوترکسات تبدیل شود. این پلی گلوتامات ها مانع سنتز دی هیدوفولات ردوکتاز و تیمیدیلات می شوند. مقادیر کمی از پلی گلوتامات متوترکسات ممکن است برای مدت های طولانی در بافت باقی بماند. مدت زمان فعالیت و حضور این متابولیت های فعال در سلول ها، بافت ها و تومورهای مختلف، متفاوت است.

مقادیر اندکی از متابولیت 7-هیدروکسی متوترکسات ممکن است در دوزهای تجویزی معمول دیده شود. انباشت این متابولیت در دوزهای بالایی که در استئوژنیک سارکوما استفاده می شود می تواند قابل توجه باشد. حلالیت در آب 7-هیدروکسی متوترکسات 3 تا 5 برابر کمتر از ترکیب اصلی است. متوترکسات پس از تجویز خوراکی به طور نسبی توسط فلور روده متابولیزه می شود.

نیمه عمر : نیمه عمر نهایی متوترکسات، تقریبا سه تا ده ساعت برای بیمارانی است که برای پسوریازیس و آرتریت روماتوئید و بیماری نئوپلاستیک با دوز کم تحت درمان می باشند(کمتر از 30mg/m2).

در بیمارانی که دوزهای بالایی از متوترکسات را دریافت می کنند نیمه عمر نهایی هشت تا پانزده ساعت است.

دفع : ترشح کلیوی (از طریق ادرار) اصلی ترین مسیر دفع بوده و وابسته به دوز و راه تجویز می باشد. در تزریق وریدی 80 تا 90% دارو به طور دست نخورده طی 24 ساعت از ادرار دفع می شود. مقادیر محدودی از دارو (به میزان 10% یا کمتر از دوز تجویز شده) از طریق ترشح صفراوی نیز وجود دارد.

فارماکوکینتیک

متوترکسات یک آنتی نئوپلاستیک با خواص آنتی متابولیتی است. آنتی متابولیت ها جایگزین پورین یا پیریمیدین که اجزای سازنده DNA هستند می شوند. آن ها مانع قرارگیری این اجزا در ساختمان DNA طی فاز S چرخه سلولی شده و مانع تقسیم و رشد طبیعی می شوند.

متوترکسات سبب مهار فولیک اسید ردوکتاز می شود که عامل تبدیل فولیک اسید به تتراهیدروفولیک اسید است. در دو مرحله از ساخت پورین ها و یک مرحله از ساخت پیریمیدین ها واکنش های انتقال تک کربنه پدید می آید که نیازمند کوآنزیم های خاصی است که از تتراهیدروفولیک اسید در سلول ساخته می شود.

تتراهیدروفولیک اسید در سلول با کمک آنزیم فولیک اسید ردوکتاز از اسید فولیک ساخته می شود. متوترکسات بسیار شبیه فولیک اسید بوده و به آنزیم فولیک اسید ردوکتاز متصل شده و آن را مهار می کند. بنابراین ساخت DNA ادامه نمی یابد، چون کوآنزیم موردنیاز برای واکنش های انتقال تک کربنه از تتراهیدروفولیک اسید تولید نشده اند. متوترکسات به طور انتخابی روی سلول هایی با بالاترین سرعت تکثیر( سلول های نئوپلاستیک و پسوریازیس) اثر می گذارد.

موارد مصرف متوترکسات

آرتریت روماتوئید , پسوریازیس , سرطان پستان , بیماری های نئوبلاستیک , کوریوکارسینومای بارداری , کوریوادنومای تخمدان , مول هیداتیفرم , سرطان های اپیدرموئید سر و گردن , نوع پیشرفته mycosis fungoides (لنفوم پوستی T) , نوع پیشرفته سرطان ریه , درمان لنفوم غیر هوجکین پیشرفته , کنترل علائم پسوریازیس شدید، و ناتوان کننده که به سایر روش های درمانی پاسخ مناسب نمی دهد

مقدار مصرف متوترکسات

بیماری های نئوپلاستیک

در صورت تجویز دوزهای پایین دارو تجویز خوراکی به شکل قرص ارجحیت دارد، چون جذب سریع بوده و غلظت موثر سرمی بدست می آید.

کارسینوما و بیماری های مشابه تروفوبلاستیک

متوترکسات به صورت خوراکی یا عضلانی در دوزهای 15 تا 30 میلی گرم در روز برای یک دوره پنج روزه تجویز می شود. چنین دوره هایی به شرط عدم ایجاد علائم سیمت، درصورت نیاز معمولا سه یا پنج بار تکرار می شوند و دوره های استراحت یک یا چند هفته بین دوره ها قرار می گیرند.

اثربخشی درمان به صورت ارزیابی 24 ساعته hCG ادراری انجام می شود که معمولا پس از دوره سوم یا چهارم باید به حالت طبیعی یا کمتر از 50 واحد در 24 ساعت برسد و معمولا با اندازه گیری ضایعات طی 4 الی 6 هفته دنبال می شود . معمولا یک یا دو دوره از متوترکسات بعد از نرمال شدن hCG توصیه می شود. قبل از هر دوره درمان دارویی، بررسی دقیق بالینی ضروری است. درمان ترکیبی و دوره ای متوترکسات با سایر داروهای آنتی تومور نیز سودمند گزارش شده است.

لوسمی

لوسمی حاد لنفوبلاستیک در کودکان و نوجوانان بیشترین پاسخ دهی را به شیمی درمانی دارد. در بزرگسالان و افراد مسن بازتوانی به سختی قابل دستیابی بوده و عوارض زودرس شایع تر است.

متوتروکسات به تنهایی یا در ترکیب با استروئیدها ابتدا برای القای بهبودی در لوسمی لنفوبلاستی حاد استفاده شد. اخیرا درمان با کورتیکواستروئیدها در ترکیب با سایر داروهای ضد لوسمی یا چرخه ترکیبی با متوترکسات، سبب بهبودی سریع و موثر بوده است. متوترکسات در دوزهای 3.3 mg/m2 در ترکیب با 60mg/m2 پردنیزولون، سبب ایجاد بهبودی در 50% بیماران در طی 4 الی 6 هفته شد.

متوترکسات در ترکیب با سایر عوامل، داروی انتخابی برای حفظ اثر درمانی ، پس از به دست آوردن بازتوانی و بهبود بالینی با مراقب های حمایتی می باشد.

درمان نگهدارنده به این ترتیب شروع می شود: متوترکسات دو بار در هفته به صورت خوراکی یا عضلانی با دوز هفته ای 30mg/m2. که البته به صورت دوزهای 2.5mg/kg وریدی هر 14 روز هم تجویز می شود. در صورتی که بیماری عود پیدا کرد، تجویز مجدد رژیم القایی اولیه، سبب بهبودی می شود.

روش ها مختلفی از شیمی درمانی ترکیبی برای ایجاد و نگهداری درمان در لوسمی حاد لنفوبلاستیک استفاده می شود. پزشک باید با پیشرفت های جدید در درمان لوسمی آشنا باشد.

لنفوم

در تومور بورکیت، در مراحل یک تا دو، متوترکسات سبب ایجاد بهبودی طولانی در بعضی موارد شده است. دوز توصیه شده 10-25mg روزانه و به صورت خوراکی برای چهار تا هشت روز می باشد. در مرحله سه ، متوترکسات به طور معمول با سایرداروهای ضد تومور تجویز می شود. درمان در تمام مراحل معمولا شامل چندین دوره از داروها با دوره های استراحت 7 تا 10 روزه است. لنفوسارکوم ها در مرحله سه ممکن است به دارودرمانی ترکیبی با متوترکسات در دوزهای 0.625 تا 2.5mg/kg روزانه، پاسخ دهند.

Mycosis Fungoides (لنفوم پوستی T)

درمان تنها با متوترکسات سبب ایجاد پاسخ بالینی در 50% بیماران تحت درمان شده است. دوزاژ در مراحل اولیه معمولا به صورت 5 تا 50 میلی گرم یکبار در هفته است. کاهش یا قطع دوز از طریق بررسی پاسخ دهی بیمار و کنترل عملکرد خون انجام می شود. متوترکسات در دوزهای 15 تا 37.5 میلی گرم دو بار درهفته، برای بیمارانی که به درمان هفته ای پاسخ ضعیفی داده اند نیز تجویز می شود.

پسوریازیس، آرتریت روماتوئید، و آرتریت روماتویید Juvenile

آرتریت روماتوئید بزرگسالان

** توصیه های شروع برنامه دارویی

1- دوزهای خوراکی تک دوز 7.5 میلی گرم یک بار در هفته.

2- دوز خوراکی منقسم از 2.5 میلی گرم در فواصل 12 ساعته برای 3 دوره که یکبار در هفته تجویز می شود.

آرتریت روماتوئید Polyarticular-Course Juvenile

دوز اولیه توصیه شده 10mg/m2 یک بار در هفته تجویز می شود.

برای هر دو آرتریت روماتوئید بزرگسالان و آرتریت روماتوئید Polyarticular-Course Juvenile ، دوزها ممکن است به تدریج و برای بدست آوردن پاسخ بهینه تنظیم شوند. آزمایشات محدودی وجود دارد که افزایش قابل توجهی در بروز واکنش های سمیت شدید، خصوصا سرکوب مغز استخوان در دوزهای بیش از 20 میلی گرم در هفته را در بزرگسالان نشان داده است. با وجود کارازمایی هایی که با دوز 30mg/m2 در هفته در کودکان نیز انجام شده است، شواهد کمی وجود دارد که بتواند توضیح دهد چگونه دوزهای بالاتر از 20mg/m2 در هفته در کودکان می تواند سبب سمیت های شدید در آنان شود. با این حال تجربه نشان می دهد کودکانی که 20 تا 30 mg/m2 در هفته (0.65 تا 1 mg/kg در هفته) متوترکسات به صورت عضلانی یا زیرجلدی دریافت می کنند، جذب بهتر و عوارض گوارشی کمتری خواهند داشت.

پاسخ درمانی معمولا بین سه تا شش هفته شروع می شود و ممکن است بیماران برای بهبود برای 12 هفته دیگر یا بیشتر آن را ادامه دهند.

پسوریازیس: توصیه هایی برای شروع درمان دارویی

تک دوز خوراکی، عضلانی یا وریدی: 10 تا 25 میلی گرم در هفته تا بروز پاسخ درمانی مناسب.

دوز خوراکی منقسم : 2.5mg هر دوازده ساعت تا سه دوز

برای رسیدن به پاسخ بالینی مناسب، دوزاژ ممکن است به تدریج تنظیم شود و بعد از ایجاد پاسخ بالینی مناسب هر دوزاژ باید به کمترین حد ممکن و طولانی ترین دوره استراحت کاهش یابد.

هشدارها

هنگام تزریق متوترکسات با دوزهای بالا به بیمارانی که از داروهای مهار کننده پروتئین پمپ (PPI) استفاده می کنند، احتیاط کنید.

موارد و گزارش های منتشر شده از مطالعات فارماکوکینتیک عمومی نشان می دهد که ترکیب PPIs از جمله امپرازول، اس امپرازول و پانتوپرازول با متوترکسات (در دوزهای بالای اولیه) میتواند طول اثر و غلظت سرمی متوترکسات و یا متابولیتش هیدروکسی متوترکسات را افزایش دهد که می تواند منجر به سمیت متوترکسات شود.

در دو مورد از این موارد پس از تجویز دوزهای بالای متوترکسات به همراه PPIs، دفع متوترکسات با تاخیر انجام شد. با این وجود هیج مطالعات رسمی در مورد تداخل رانیتیدین و متوترکسات انجام نشده است.

نکات قابل توصیه

در طول مصرف متوترکسات از واکسن های زنده استفاده نکنید در غیر این صورت دچار عفونت جدی می شوید. واکسن های زنده شامل سرخک، اوریون ،سرخچه (MMR)، فلج اطفال، روتاویروس، تیفوئید، تب زرد، واریسلا(آبله مرغان)، زوستر(زونا) و واکسن آنفولانزا می باشند.
متوترکسات می تواند وارد مایعات بدن (ادرار، مدفوع، استفراغ) شود. مراقبین سلامت و بهداشت هنگام نظافت بیمار، جابه جایی زباله، لباس ها و پوشک های آلوده باید دستکش پلاستیکی بپوشند.
از قرار گرفتن در برابر نورخورشید و اشعه های UV مصنوعی ( لامپ خورشیدی و تخت های برنزه کننده)، خصوصا اگر تحت درمان پسوریازیس هستید، اجتناب نمایید. متوترکسات می تواند پوست شما را به خورشید حساس تر کند و پسوریازیس را تشدید کند.
در طول مصرف متوترکسات از نوشیدن الکل اجتناب نمایید.